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O sistema imunológico é responsável pela defesa do organismo de seres humanos e outros animais contra doenças, por meio do reconhecimento de moléculas invasoras e do desenvolvimento de respostas para nossa proteção. Pilares em diagnósticos e terapias de diversas enfermidades, os anticorpos são proteínas e representam a base da imunologia.
No entanto, descobertas recentes em linhagens animais bastante distantes revelaram mais uma extensão nestes pilares: os minianticorpos, que têm metade do tamanho de um anticorpo convencional. Descobertos por acaso, eles foram identificados em tubarões, camelos e lhamas, acreditando-se em uma evolução independente e ainda sem razão conhecida.
Em seres humanos há registros da formação desses minianticorpos, mas eles resultam de insucessos devido ao mau funcionamento de células produtoras, sendo desconsiderados e não possuindo função aparente. Por outro lado, em camelos e tubarões esses anticorpos não são rejeitados, pelo contrário, são os mais utilizados pelo sistema imune desses animais, que acabam conseguindo combater uma gama maior de patógenos.
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Apesar da de toda a diferença evolutiva existente entre camelos e tubarões, eles compartilham a existência dos minianticorpos em seu sistema imunológico. Fontes: Pexels/Pixabay; Wildfaces/Pixabay.
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A diferença no tamanho implica em variações estruturais e relacionadas à habilidade de ligação à proteínas. Enquanto os anticorpos comuns são constituídos por quatro cadeias de proteínas, duas pesadas e duas leves, os minianticorpos são constituídos por apenas duas cadeias pesadas. A função das cadeias leves é auxiliar no reconhecimento e ligação dos anticorpos regulares a antígenos. Surpreendentemente os minianticorpos possuem esta habilidade, mesmo possuindo apenas cadeias pesadas apresentando comparável nível de especificidade aos anticorpos comuns.
Além disso, minianticorpos e seus fragmentos, denominados nanocorpos, têm sido bastante úteis na pesquisa. Por serem mais fáceis de manipular, mais solúveis e mais duráveis em comparação aos anticorpos convencionais, eles estão se tornando uma ferramenta de grande valia.
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Ilustração da diferença estrutural entre anticorpos e minianticorpos, com destaque para a habilidade de ligação dos nanocorpos. Na primeira imagem tem-se o anticorpo convencional onde duas cadeias leves e duas cadeias pesadas se entrelaçam formando uma proteína que pode identificar e se ligar a patógenos ou outras moléculas. Já na segunda imagem apresenta-se o minianticorpo caracterizado por não possuir cadeias leves mas ainda assim ser capaz se ligar a alvos de interesse. Na sequência destaca-se o nanocorpo, um fragmento de minianticorpo feito em laboratório a partir de minianticorpos de camelos ou lhamas sendo passível de se encaixar em fendas de moléculas devido a sua alta capacidade de ligação. Disponível em: http://www.sciencemag.org/news/2018/05/mini-antibodies-discovered-sharks-and-camels-could-lead-drugs-cancer-and-other-diseases
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Visualização de imagens
A principal vantagem dos minianticorpos é a capacidade de se ligar a proteínas instáveis e estabilizá-las, conseguindo “travar” sua forma ativa e permitindo que pesquisadores as sondem. Um exemplo é a proteína G, bastante difundida por seu papel fundamental na sinalização celular. Ela foi, pela primeira vez, capturada em sua forma ativa, ou seja, acoplada ao receptor por pesquisadores da Escola de Medicina de Stanford (EUA).
Enquanto anticorpos convencionais tendem a se aderir em superfícies planas de moléculas bacterianas e virais, os minianticorpos conseguem penetrar em fissuras, já que o pequeno tamanho permite uma ligação em pontos de mais difícil acesso e de forma bastante precisa, auxiliando na visualização de estruturas complexas.
Essa habilidade para ligação e visualização de estruturas ainda se estende para a área terapêutica, já que os minianticorpos podem ser fundidos a substância radioativas ou fluorescentes para iluminar tumores ajudando até mesmo a guiar cirurgias.
Manipulação protéica
Outra importante aplicação se refere à possibilidade de explorar a atuação de proteínas no meio intracelular. Anticorpos convencionais costumam se desintegrar quando chegam ao citoplasma, perdendo sua funcionalidade. Já os nanocorpos apresentaram ótimos resultados quando introduzidos e expressados em células bacterianas por pesquisadores na Suíça. O tamanho menor facilita sua entrada e mantém sua função dentro da célula. O processo de replicação é bastante rentável ocorrendo em bactérias E.coli, vastamente difundidas nesses estudos e com um processo de purificação de proteínas simples e barato. Isso viabiliza estudos sobre os efeitos da ativação/do bloqueio de proteínas e sua atuação como marcadores celulares.
Barreira hematoencefálica
Uma utilidade futura é possibilitar o tratamento de doenças neurológicas. A barreira hematoencefálica é um grande obstáculo no desenvolvimento de drogas deste segmento, já que costuma rejeitar moléculas maiores, como os próprios anticorpos convencionais. Os minianticorpos podem ser equipados com cargas terapêuticas e cruzar esta barreira de modo a se infiltrar em tecidos e tumores.
Dentre outras possibilidades, já foi realizado o rastreamentos de proteínas de interesse, a neutralização de vírus e a marcação de células cancerígenas. Alguns minianticorpos já estão em fase de testes clínicos visando doenças como a fibrose pulmonar pela AdAlta Company, outros testes visam o tratamento de enfermidades como artrite reumatóide, lúpus, psoríase e problemas de coagulação sanguínea. A proposta de uma biblioteca de nanocorpos sintéticos produzidos a partir de células de leveduras tende a difundir ainda mais seu uso e conhecimento.
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A barreira hematoencefálica é um sistema complexo e altamente seletivo, de forma a proteger o sistema nervoso central, o que acaba impedindo a entrada da maioria dos medicamentos existentes.
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Entretanto, há desvantagens…
A rápida excreção das moléculas pode permitir que elas deixem o corpo antes que os pacientes recebam o benefício total do medicamento. Outra falha é que os minianticorpos não podem entrar nas células por conta própria. Os pesquisadores podem introduzi-los no citoplasma, alterando geneticamente as células para produzi-los, mas isso não é viável para diversos tratamentos. E apesar de breves estudos sugerirem que anticorpos pequenos são seguros para os pacientes, ainda não há nenhuma experiência realizada em seres humanos por um longo período de tempo para confirmar esta hipótese.
Diante de tudo isto, ainda considera-se que as vantagens dos minianticorpos superam suas deficiências. Podemos ter encontrado em criaturas inesperadas soluções para a melhoria da saúde humana. Mas enquanto as possibilidades não se concretizam, os mistérios em torno deles continuam.
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Referências
Mitch Leslie (2018). Mini-antibodies discovered in sharks and camels could lead to drugs for cancer and other diseases. Disponível em: http://www.sciencemag.org/news/2018/05/mini-antibodies-discovered-sharks-and-camels-could-lead-drugs-cancer-and-other-diseases, acessado em 18/06/18
Escherichia coli. Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Escherichia_coli, acessado em 29/07/18
Christopher Wanjek (2016). ‘Miniantibodies’ Reduce Inflammation and Pain. Disponível em: https://www.livescience.com/56993-miniantibodies-reduce-inflammation-and-pain.html, acessado em 29/07/18 acessado em 11 de agosto de 2018.
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Revisado por Thais Semprebom e Mariana Pereira
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